Khi phim bắt đầu, dân làng Xì Trum đang chuẩn bị cho Lễ hội Trăng Xanh. Nhờ phép thuật, Tí Vua nhìn thấy những cư dân Xì Trum bị nhốt trong những cái lồng, Tí Vụng Về đánh rơi cây gậy rồng, và Gargamel trở nên đầy quyền lực. Ông khuyên Tí Vụng Về không nên rời khỏi làng để đi lấy cây thuốc xì trum, nhưng cậu đã bí mật làm vậy. Gargamel nhìn thấy Tí Vụng Về và đuổi theo cậu về làng. Sau đó là cảnh chạy trốn đầy hoảng loạn, nhốn nháo của những Xì Trum, và rồi Tí Vụng Về chạy trốn vào hang cấm. Tí Vua, Tí Cô Nương, Tí Quạu, Tí Cận và Tí Ngầu phát hiện và đuổi theo cậu, cuối cùng tìm thấy cậu ở rìa dốc đứng. Trong khi cứu Tí Vụng Về lên, họ bị hút vào một lốc xoáy và nó đưa họ đến New York. Cặp đôi Patrick và Grace gặp họ [những Xì Trum] và tất cả họ đã làm bạn với nhau.

Tí Vua nghĩ rằng ông có thể đưa họ về làng chỉ sau hai đêm, nhưng trước hết ông phải biết phép thuật làm được điều này. Patrick nói rằng có một hiệu sách cũ trong thành phố, và họ đi đến đó. Sau một hồi tìm kiếm, họ tìm thấy quyển truyện tranh về chính họ, chứa đựng phép thuật họ cần tìm. Sau khi biết rằng những Xì Trum đang ở hiệu sách, Gargamel đi đến đó và lấy được một cây gậy rồng. Gargamel dùng cây gậy để bắt cóc Tí Vua. Những Xì Trum đã hứa là sẽ không quay về giải cứu Tí Vua, nhưng Tí Vụng Về do bị bỏ ở nhà nên đã không hứa lời hứa đó, và Patrick cũng không hứa như vậy, nên họ nghĩ ra kế hoạch cứu Tí Vua. Rồi những Xì Trum khác cũng đồng ý giúp. Trong lúc đó, Gargamel đang chiết xuất "tinh chất Xì Trum" từ Tí Vua và truyền nó vào cây gậy rồng, khiến Gargamel trở nên quyền lực hơn bao giờ hết.

Patrick và những Xì Trum đấu với Gargamel trong khi Tí Cô Nương cứu Tí Vua. Cùng lúc, Tí Cận đã làm phép và mở được cánh cửa, cậu quay về làng và kêu gọi những Xì Trum khác đến trợ giúp. Gargamel lần nữa bắt được Tí Vua và ném ông lên không, nhưng Patrick đã giữ được Tí Vua lại. Ngay trước khi Gargamel tiêu diệt cả hai, Tí Ngầu bắt được gậy rồng, nhưng lại làm rơi. Tí Vụng Về cố bắt lại cây gậy, Tí Vua và những Xì trum khác nghĩ rằng cậu sẽ không làm được, nhưng, trước sự ngạc nhiên của hết thảy, Tí Vụng Về đã chụp được gậy phép. Không có cây gậy, Gargamel không còn sức mạnh, và Tí Vua phá hủy cây gậy mãi mãi. Rồi những Xì Trum trở về làng. Loạt ảnh trong phần kết thúc phim cho thấy Patrick và Grace có một bé trai và họ đặt tên đứa trẻ là Blue.